Letteratura scientifica reumatologia

Reumatologia

Patologie Reumatiche e Sistema HLA

La comparsa delle malattie reumatologiche è influenzata dalla complessa interazione di determinati fattori genetici dell’individuo con componenti ambientali: tutto ciò è alla base del meccanismo responsabile dell’autoimmunità. Esistono infatti fattori ereditari che conferiscono suscettibilità o viceversa, resistenza alle malattie stesse: più di 200 loci genetici sono risultati associati con una o più malattie autoimmuni.

Un ruolo importante è attribuito ai prodotti del sistema HLA (Human Leucocyte Antigen), i cui geni sono i più polimorfi presenti nel genoma umano. Nella Tabella 1 sono riepilogate le associazioni più frequenti fra malattie reumatologiche e HLA riportate dalla letteratura scientifica. Il legame tra patologie autoimmunitarie ed il sistema HLA è stato riconosciuto in seguito all’osservazione dell’alta incidenza di alcune malattie genetiche in soggetti che possiedono uno specifico allele HLA rispetto a coloro che non lo possiedono, e trova il suo razionale nel ruolo cruciale che tali molecole svolgono nella maturazione dei linfociti T e nell’induzione delle risposte immuni verso gli antigeni proteici. Per spiegare l’associazione delle malattie autoimmuni con particolari sequenze MHC si pone l’attenzione su almeno tre meccanismi:

1) la struttura delle molecole MHC condiziona il processo di selezione negativa durante la maturazione dei linfociti T;

2) le molecole MHC di classe II potrebbero influenzare l’attivazione dei linfociti T ad azione regolatrice, la cui funzione normale è quella di prevenire l’autoimmunità;

3) il gene associato alla malattia potrebbe non essere un allele HLA ma un gene diverso localizzato all’interno del locus HLA ed ad esso associato in “linkage disequilibrium”.

Molte molecole HLA associate con le malattie differiscono dalle molecole non associate solo nella tasca di legame per l’antigene: ciò conferma l’ipotesi che le molecole MHC influenzino lo sviluppo dell’autoimmunità controllando la selezione e l’attivazione dei linfociti T.

Malattia	HLA associato
LES	DRB1* 1501, DRB1* 0301
Dermatomiosite	B8, DRB1*0301 e DQA1*0501
Spondilite anchilosante	B27
Sindrome di Reiter	B27
Artrite Reumatoide	DRB1*01,*04;*10,*14
Artrite Psoriasica	DRB1*01
Artrite Reattiva	B27
Artrite associata ad Entesite	B27
Artrite Oligoarticolare	A*02, DRB1*01, *08, *11, *13
Artrite Poliarticolare	DRB1*04
Sindrome di Sjogren	HLA-DRw52, DRB1*0301, DRB1*04
Sclerosi Sistemica/ Sclerodermia	DR5
Malattia di Behçet	B*51

Tabella 1. Associazioni più frequenti fra varianti alleliche HLA e malattie reumatologiche

Attualmente però, le linee guida riconoscono l’applicabilità in campo diagnostico di questi studi, solo per poche patologie reumatiche, di seguito riportate.

Linee guida per la diagnosi e la terapia dell’artrite idiopatica giovanile

L’AIG (Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA, con termine anglosassone) è la più frequente fra le malattie reumatiche croniche dell’età pediatrica. L’attuale classificazione della AIG, proposta nel 1997 e ulteriormente revisionata nel 2001 dal Pediatric Standing Committee of International League of the Association for Rheumatology, prevede 7 diverse categorie d’esordio. Con AIG, si definisce un’artrite di origine sconosciuta che inizia prima dei 16 anni e che persiste per almeno 6 settimane e pertanto è definita cronica. La specifica “origine sconosciuta” sottolinea che quella di AIG è una diagnosi di esclusione, posta dopo che tutte le cause note e/o associate ad artrite siano state considerate ed escluse. Il tipo di esordio dell’artrite è determinato sulla base delle caratteristiche cliniche della malattia nei primi 6 mesi. Le articolazioni sono contate singolarmente a eccezione di quelle del carpo, del tarso e del rachide cervicale che contano per un’articolazione complessiva. Tipico del quadro è il riscontro, in associazione alla tumefazione, di rigidità articolare dopo periodi d’immobilità, in particolare dopo il riposo notturno (rigidità mattutina), di entità e durata variabile in proporzione al numero e al tipo di articolazioni interessate.

AIG artrite-entesite

Per difficoltà di classificazione, la stima della percentuale di AIG che presenta questo tipo di esordio varia dal 3 al 25%. La definizione prevede la presenza contemporanea di artrite ed entesite (infiammazione all’inserzione di tendini o legamenti) oppure di artrite o di entesite, in associazione ad almeno 2 dei seguenti segni o sintomi:

1) dolore al livello delle articolazioni sacroiliache e/o di dolore di tipo infiammatorio al rachide lombo-sacrale;

2) aplotipo HLA-B27;

3) esordio dell’artrite in un maschio di età superiore ai 6 anni;

4) uveite anteriore acuta sintomatica (con iperemia, dolore e fotofobia);

5) familiarità in almeno un parente di primo grado con spondilite anchilosante, artrite-entesite, sacroileite associata a malattia infiammatoria cronica dell’intestino, sindrome di Reiter o uveite anteriore acuta.

Questo tipo di artrite colpisce per lo più maschi dopo gli otto anni di età, interessando soprattutto le grandi articolazioni degli arti inferiori (anca, ginocchio, caviglia) e si può associare ad entesite in varie sedi, in particolare il tendine d’Achille, la fascia plantare. Nel 20% dei casi si ha dolore anche a livello del rachide lombo-sacrale e delle articolazioni sacroiliache. L’evoluzione è varia: un’alta percentuale dei casi va in remissione, in altri casi la malattia rimane attiva e può avere un’estensione poliarticolare; in una piccola percentuale può evolversi verso il quadro di spondilite anchilosante dell’adulto.

Linee guida per la diagnosi e la terapia delle spondiloartriti: spondilite anchilosante e spondilite associata a malattia cronica intestinale

Le spondiloartriti (SpA) sono malattie reumatiche croniche che comprendono entità cliniche diverse, accomunate da alcune caratteristiche cliniche (impegno periferico, entesitico e assiale) e genetiche (aggregazione familiare e HLA); le differenze vengono definite, nella maggior parte dei casi, dall’impegno extra-articolare (spondilite anchilosante o AS, artrite psoriasica o PsA e spondiloartrite associate a malattia infiammatorie croniche intestinali o MICI). Le linee guida per le spondilite (AS) e per le spondiloartriti associate a MICI (di cui non esiste una specifica letteratura, attualmente) fanno riferimento alle raccomandazioni del 2008 della Società Italiana di Reumatologia (SIR) (D’Angelo 2008), integrati con gli aggiornamenti della Società Europea di Reumatologia (EULAR) e il Gruppo Internazionale di Studio sulle Spondiliti (ASAS) del 2009 e del 2011 (Sieper 2009, van der Heijde 2011).

Linee guida per la diagnosi e la terapia della sindrome di Behçet

La sindrome di Behçet (SB) è una patologia infiammatoria cronica, con una peculiare distribuzione geografica di preferenza lungo l’antica “via della seta”; colpisce generalmente in giovane età con frequenza lievemente differente il sesso maschile e femminile in base alla gravità e alla distribuzione geografica, anche se il tasso di mortalità è solitamente maggiore nel sesso maschile. Clinicamente, è caratterizzata da aftosi bipolare (della mucosa orale e/o genitale), interessamento cutaneo (particolarmente eritema nodoso e pseudo-follicolite), oculare (panuveite e vasculite retinica) ed eventi trombotici o manifestazioni neurologiche. In una certa quota di pazienti è presente il fenomeno della patergia cutanea (iperreattività cutanea a comuni stimoli, con comparsa di papulo-pustole) e può essere presente HLA-B51 (dal 40 all’80% dei pazienti in base ai diversi gruppi etnici).

Linee guida per la diagnosi delle malattie autoinfiammatorie sistemiche (MAIS)

Le malattie autoinfiammatorie sistemiche (MAIS) costituiscono un gruppo eterogeneo di affezioni geneticamente determinate che coinvolgono l’immunità innata, causate da una mancata regolazione nella produzione di citochine proinfiammatorie, come l’interleuchina IL-1β, il fattore di necrosi tumorale TNF-α, e l’IL-6, cui segue un ritardo patologico nello spegnimento della risposta infiammatoria. Tali affezioni possono essere schematicamente contraddistinte in patologie monogeniche e disordini multifattoriali poligenici, ai quali appartengono la malattia di Behçet, la sindrome PFAPA (sindrome con febbre periodica, aftosi, faringite, linfoadenite), il morbo di Still dell’adulto e la variante sistemica dell’artrite idiopatica giovanile.

Classificazione

Le MAIS monogeniche hanno in comune la ricorrenza di episodi di febbre e di infiammazione sistemica: sono la febbre mediterranea familiare (FMF), la sindrome da deficit di mevalonato chinasi(MKD), anche conosciuta come sindrome da iper-gammaglobulinemia D (HIDS), la sindrome periodica associata al recettore del TNF-α (TRAPS), le sindromi periodiche associate allacriopirina (siglate globalmente come CAPS), che comprendono a loro volta l’orticaria familiare da freddo (FCAS), la sindrome di Muckle-Wells (MWS) e la sindrome CINCAs (chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome), il disordine associato alle mutazioni del gene NLRP12 (NLRP12AD) e i disordini piogenici ereditari che comprendono la sindrome PAPA (sindrome piogenica con artrite, pioderma gangrenoso e acne), la sindrome di Majeed (MS) e la sindrome di Blau (BS). Alcune di queste, quali la FMF, la HIDS e la MS, si trasmettono con modalità autosomica recessiva, mentre le altre, TRAPS, FCAS, MWS, CINCAs, PAPAs e BS, sono caratterizzate da una trasmissione di tipo autosomico dominante.

I geni associati a queste malattie sono stati identificati negli ultimi anni e, ad eccezione della HIDS, codificano tutti per proteine che risultano essere coinvolte nella regolazione e/o nella attivazione della risposta infiammatoria.

Le MAIS si caratterizzano per la presenza di episodi ricorrenti di febbre, di durata variabile, in associazione a infiammazione a carico di vari organi e apparati, più frequentemente l’apparato muscoloscheletrico, la cute, le membrane sierose, l’occhio e il sistema nervoso centrale.

Le manifestazioni cliniche possono essere polimorfe e mutevoli anche all’interno delle singole entità nosologiche, spesso in rapporto alla presenza di mutazioni diverse e a una loro diversa penetranza. Ne conseguono spesso, specialmente nei casi a insorgenza in età adulta, anche quadri clinici atipici, paucisintomatici e che mimano patologie a carattere prettamente autoimmunitario (per esempio la pericardite idiopatica recidivante). Tutto questo può rendere ancora più difficoltosa la diagnosi differenziale.

Un contributo determinante alla diagnosi deriva dalle analisi molecolari per la ricerca di mutazioni a carico dei geni responsabili dell’insorgenza delle MAIS (MEFV, MVK, TNFRSF1A, NLRP3, NLRP12, PSTPIP1, LPIN2 e CARD15/NOD2). Se il test genetico è negativo, infatti, è possibile formulare diagnosi solo di FMF, patologia di cui sono disponibili criteri diagnostici clinici.